Роль циклических нуклеотидов в воспалении

Роль циклических нуклеотидов в воспалении

Роль циклических нуклеотидов в воспалении

Циклический нуклеотид (cNMP) представляет собой одно- фосфатный нуклеотид с циклическим расположением связей между сахаром и фосфатными группами.

Как и в других нуклеотидов, циклические нуклеотиды состоят из трех функциональных групп: сахар, азотистое основание , и один фосфатной группы.

Как можно видеть в циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) , рисунки, «циклическую» часть состоит из двух связей между фосфатной группой и 3′ и 5′ гидроксильных групп сахара, очень часто рибоза .

Их биологическое значение включает в себя широкий спектр белка — лиганд взаимодействий.

Они были идентифицированы как вторичных мессенджеров в обоих гормонов и ионных каналов передачи сигналов в эукариотических клетках, а также аллостерических эффекторных соединений ДНК — связывающих белков в прокариотических клетках.

цАМФа и цГМФа в настоящее время наиболее хорошо документированные циклические нуклеотиды, однако есть свидетельства того, что ЦЩКА ( цитозин ) также участвуют в эукариотических сотовых сообщениях. Роль циклического монофосфата уридина (cUMP) даже менее хорошо известно.

Обнаружение циклических нуклеотидов в значительной степени способствовали пониманию киназы и фосфатазы механизмов, а также регулирования белка в целом. Хотя прошли с момента их первоначального открытия более 50 лет, интерес циклических нуклеотидов и их биохимическое и физиологическое значение продолжаются.

история

Понимание концепции вторичных мессенджеров, и в частности роль циклических нуклеотидов и их способность к релейным физиологические сигналы в клетке , берет свое начало в исследовании гликогена метаболизма Карла и Герти Кори , для которых они были отмечены Нобелевской премия по физиологии и медицине в 1947 году ряд дополнительных , но важных открытий через 1950 добавил к их исследованиям, в первую очередь внимание на активность гликогенфосфорилазы в собачьей печени . Гликогенфосфорилазы катализируют первый шаг в гликогенолизе , процесс разрушения гликогена в его заместителе глюкозы части. Эрл Сазерленд исследовал влияние гормонов адреналина и глюкагона на гликогенфосфорилазы, что принесло ему Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1971 году.

В 1956 году Эдвин Кребс и Эдмон Фишер обнаружил , что аденозинтрифосфат (АТФ) необходим для превращения гликогенфосфорилазы Ь в гликоген фосфорилазы а.

При исследовании действия адреналина на гликогенолизе в следующем году, Сазерленд и Вальтер Wosilait сообщили , что неорганический фосфат высвобождается , когда фермент фосфорилаза печени инактивируется; но когда она активирована, она включает в себя фосфат.

«Активный фактор» , что гормоны , полученные окончательно очищали в 1958 году, а затем идентифицировали как содержащая рибозу , фосфат, и аденин в равных соотношениях. Кроме того, было доказано , что этот фактор возвращается к 5′-АМФ , когда он был инактивируется.

Евгений Фесенко, Станислав Колесников и Аркадий ЛЮБАРСКИЙ обнаружил , что в 1985 году циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) может инициировать фотоотклик в стержнях .

Вскоре после того , роль cNMP в закрытых ионных каналах химиочувствительных ресничек из обонятельных сенсорных нейронов , сообщает Tadashi Nakamura и Джеффри Gold.

В 1992 году Лоуренс Хейнс и Кинг-Вай Яу раскрыта роль cNMP в свете зависящих от циклического нуклеотида закрытого канала конуса фоторецепторов . К концу десятилетия, понималось наличие двух типов рецепторов внутримембранных: Rs (который стимулирует циклазу ) и Ri (который ингибирует циклазу).

Вэй-Жень Тан и Джеймс Херли сообщили в 1998 году , что аденилатциклаза, который синтезирует цАМФ, регулируется не только гормонов и нейромедиаторов , но также фосфорилированием , кальция , форсколина и гуанин нуклеотидных-связывающих белков ( G белков ).

Состав

Два наиболее хорошо изученных циклических нуклеотидов циклического АМФ (цАМФ) и циклический GMP (цГМФ), в то время циклического CMP (CCMP) и циклического УМЗ (cUMP) менее понятны. цАМФ 3’5′-циклический аденозинмонофосфат, цГМФа являются 3’5′-циклический гуанозинмонофосфат, ЦЩКА является цитидином 3′ , 5′-монофосфат и cUMP является уридином 2′ , 3′-циклический фосфат.

Каждый нуклеотид циклический состоит из трех компонентов. Он содержит азотистое основание (то есть он содержит азот): например, аденин в цАМФ и гуанина в цГМФ. Он также содержит сахар, в частности, пяти- углерода рибозы.

И , наконец, циклический нуклеотид содержит фосфат. Двойное кольцо пурина является азотистое основание для цАМФ и цГМФ, в то время как цитозин, тимин и урацил каждый имеет одну кольцевую азотистое основание ( пиримидинового ).

Эти три компонента соединены таким образом, что азотистое основание присоединен к первому атому углерода рибозы (1′ углерода), а фосфатная группа присоединена к 5′-углерода рибозы.

В то время как все нуклеотиды имеют такую ​​структуру, фосфатная группа делает второе соединение с рибозы кольцом у атома углерода 3′ в циклических нуклеотидов.

Поскольку фосфатная группа имеет две отдельные облигации рибозы сахара, он образует циклическое кольцо.

Атом нумерация обозначение используется для идентификации атомов углерода и атома азота в пределах циклического нуклеотида. В пентозах, углерод ближайший к карбонильной группе обозначена С-1. Когда пентозы соединены с азотистым основанием, нумерация атомов углерода выделяются с штрихом ( ‘) обозначением, которое отличает эти атомы углерода от нумерации атомов азотистого основания.

Источник: https://lift74.ru/rol-ciklicheskih-nukleotidov-v-vospalenii/

Циклический нуклеотид • ru.knowledgr.com

Роль циклических нуклеотидов в воспалении

Циклический нуклеотид (cNMP) является нуклеотидом единственного фосфата с циклической договоренностью связи между группами сахара и фосфата.

Как другие нуклеотиды, циклические нуклеотиды составлены из трех функциональных групп: сахар, азотная основа и единственная группа фосфата.

Как видно в циклическом аденозиновом монофосфате (ЛАГЕРЬ) и циклический guanosine монофосфат (cGMP) изображения, 'циклическая' часть состоит из двух связей между группой фосфата и 3' и 5' гидроксильными группами сахара, очень часто рибоза.

Их биологическое значение включает широкий диапазон взаимодействий лиганда белка.

Они были идентифицированы как вторичные посыльные и в гормоне и в канале иона, сигнализирующем в эукариотических клетках, а также аллостерических составах исполнительного элемента связывающих белков ДНК в прокариотических клетках.

ЛАГЕРЬ и cGMP в настоящее время – наиболее хорошо зарегистрированные циклические нуклеотиды, однако есть доказательства, что cCMP (цитозин) также вовлечен в эукариотическую клеточную передачу сообщений. Роль циклического uridine монофосфата (cUMP) еще менее известна.

Открытие циклических нуклеотидов способствовало значительно пониманию киназы и механизмов фосфатазы, а также регулирования белка в целом. Хотя больше чем 50 лет прошли начиная с их начального открытия, интереса к циклическим нуклеотидам и их биохимическому и физиологическому значению продолжается.

История

Понимание понятия о вторых посыльных, и в особенности роль циклических нуклеотидов и их способности передать физиологические сигналы к клетке, возникают в исследовании метаболизма гликогена Карлом и Джерти Кори, за которого им присудили Нобелевский приз в Физиологии или Медицине в 1947.

Много возрастающих, но важных открытий в течение 1950-х добавили к их исследованию, прежде всего сосредотачивающемуся на деятельности гликогена phosphorylase в печени собаки. Гликоген phosphorylase катализирует первый шаг в glycogenolysis, процессе ломающегося гликогена в его части глюкозы заместителя.

Эрл Сазерленд исследовал эффект гормонального адреналина и глюкагона на гликогене phosphorylase, заработав для него Нобелевскую премию в Физиологии или Медицине в 1971.

В 1956 Эдвин Кребс и Эдмонд Фишер обнаружили, что аденозиновый трифосфат (ATP) требуется для преобразования гликогена phosphorylase b к гликогену phosphorylase a.

Исследуя действие адреналина на glycogenolysis в следующем году, Сазерленд и Уолтер Уосилэйт сообщили, что неорганический фосфат выпущен, когда печень фермента phosphorylase инактивирована; но когда это активировано, это включает фосфат.

“Активный фактор”, что произведенные гормоны были наконец очищены в 1958, и затем идентифицированы как содержащий рибозу, фосфат и аденин в равных отношениях. Далее, было доказано, что этот фактор вернулся к 5 амперам, когда это было инактивировано.

В 1985 Евгений Фесенко, Станислав Колесников и Аркадий Любарский обнаружили, что циклический guanosine монофосфат (cGMP) может начать фотоответ в прутах.

Вскоре после о роли cNMP в gated каналах иона chemosensitive ресниц обонятельных сенсорных нейронов сообщили Тадаси Накамура и Джеффри Голд. В 1992 Лоуренс Хейнс и король-Wai Яу раскрыли роль cNMP в легко-зависимом cyclic-nucleotide-gated канале фоторецепторов конуса.

К концу десятилетия было понято присутствие двух типов внутримембранных рецепторов: RS (который стимулирует циклазу) и Ri (который запрещает циклазу).

В 1998 Вэй-Жэнь Тан и Джеймс Херли сообщили, что adenylyl циклаза, которая синтезирует ЛАГЕРЬ, отрегулирована не только гормонами и нейромедиаторами, но также и фосфорилированием, кальцием, forskolin, и связывающими белками нуклеотида гуанина (G белки).

Структура

Два наиболее хорошо изученных циклических нуклеотида – циклический УСИЛИТЕЛЬ (ЛАГЕРЬ), и циклический GMP (cGMP), в то время как цикличный CMP (cCMP) и циклический СУДЬЯ (cUMP) менее поняты. ЛАГЕРЬ – 3’5 ’-cyclic аденозиновых монофосфатов, cGMP – 3’5 ’-cyclic guanosine монофосфат, cCMP – cytidine 3', 5 '-монофосфатов и cUMP – uridine 2', 3 '-cyclic фосфата.

У

каждого циклического нуклеотида есть три компонента. Это содержит азотную основу (значение, что это содержит азот): например, аденин в ЛАГЕРЕ и гуанин в cGMP.

Это также содержит сахар, определенно рибоза с пятью углеродом. И наконец, циклический нуклеотид содержит фосфат.

Пурин двойного кольца – азотная основа для ЛАГЕРЯ и cGMP, в то время как цитозин, тимин и урацил у каждого есть единственное кольцо азотная основа (пиримидин).

Эти три компонента связаны так, чтобы азотная основа была присоединена к первому углероду рибозы (1’ углерод), и группа фосфата привязана к 5’ углероду рибозы.

В то время как у всех нуклеотидов есть эта структура, группа фосфата делает вторую связь с кольцом рибозы в 3’ углероде в циклических нуклеотидах.

Поскольку у группы фосфата есть две отдельных связи к сахару рибозы, она формирует циклическое кольцо.

Соглашение нумерации атома используется, чтобы определить углерод и азоты в пределах циклического нуклеотида. В pentose углерод, самый близкий к карбонильной группе, маркирован C-1. Когда pentose связан с азотной основой, нумерацию атома углерода отличают с началом (') примечание, которое дифференцирует этот углерод от нумерации атома азотной основы.

Поэтому, для ЛАГЕРЯ, 3’5 ’-cyclic аденозиновых монофосфатов указывают, что единственная группа фосфата формирует циклическую структуру с группой рибозы в ее 3’ и 5’ углероде, в то время как группа рибозы также привязана к аденозину (эта связь, как понимают, в 1’ положении рибозы).

Биохимия

Циклические нуклеотиды найдены и в прокариотических и в эукариотических клетках. Контроль внутриклеточных концентраций обеспечен через ряд ферментативных реакций, вовлекающих несколько семей белков. У более высоких млекопитающих заказа cNMPs присутствуют во многих типах ткани.

Синтез и деградация

Циклические нуклеотиды произведены из универсальной реакции NTP  cNMP + PP, где N представляет азотную основу.

Реакция катализируется определенными nucleotidyl циклазами, такими, что производство ЛАГЕРЯ катализируется adenylyl циклазой, и производство cGMP катализируется циклазой гуанилила.

Циклаза Adenylyl была найдена и в трансмембранной и в цитозольной форме, представляя отличные классы белка и другие источники ЛАГЕРЯ.

И ЛАГЕРЬ и cGMP ухудшены гидролизом 3' связей фосфодиэфира, приводящих к 5'NMP. Деградация выполнена прежде всего классом ферментов, известных как phosphodiesterases (PDEs).

В клетках млекопитающих есть 11 известных семей PDE с переменными изоформами каждого белка, выраженного основанный на регулирующих потребностях клетки. Некоторые phosphodiesterases cNMP-определенные, в то время как другие могут гидролизироваться неопределенно.

Однако ЛАГЕРЬ и cGMP пути деградации намного более поняты, чем те или для cCMP или для cUMP. Идентификация определенного PDEs для cCMP и cUMP не была как полностью установлена.

Целевое закрепление

Циклические нуклеотиды могут быть найдены во многих различных типах эукариотических клеток, включая пруты фоторецептора и конусы, клетки гладкой мускулатуры и клетки печени.

Клеточные концентрации циклических нуклеотидов могут быть очень низкими, в 10M диапазон, потому что метаболизм и функция часто локализуются в особенности части клетки.

Высоко сохраненная циклическая связывающая нуклеотид область (CNB) присутствует во всех белках, которые связывают cNMPs, независимо от их биологической функции. Область состоит из бета архитектуры сэндвича с циклическим нуклеотидом обязательный карман между бета листами.

Закрепление cNMP вызывает конформационное изменение, которое затрагивает деятельность белка. Есть также данные, чтобы поддержать синергетическое обязательное действие среди многократных циклических нуклеотидов с cCMP понижение эффективной концентрации (EC) ЛАГЕРЯ для активации киназы белка A (PKA).

Биология

Циклические нуклеотиды являются неотъемлемой частью системы связи, которая действует в клетках.

Они действуют как «вторые посыльные», передавая сигналы многих первых посыльных, такие как гормоны и нейромедиаторы, к их физиологическим местам назначения.

Циклические нуклеотиды участвуют во многих физиологических ответах, включая сцепление исполнительного элемента рецептора, вниз-регулирование живого отклика препарата, каскадов киназы белка и трансмембранной трансдукции сигнала.

Циклические нуклеотиды действуют как вторые посыльные, когда первые посыльные, которые не могут войти в клетку, вместо этого связывают с рецепторами в клеточной мембране. Рецептор изменяет структуру и передает сигнал, который активирует фермент в интерьере клеточной мембраны, названном adenylyl циклазой.

Это выпускает ЛАГЕРЬ в интерьер клетки, где это стимулирует киназу белка, названную циклической ЗАВИСИМОЙ ОТ УСИЛИТЕЛЯ киназой белка. phosphorylating белками циклическая ЗАВИСИМАЯ ОТ УСИЛИТЕЛЯ киназа белка изменяет деятельность белка.

роль лагеря в этом процессе заканчивается на гидролиз к УСИЛИТЕЛЮ phosphodiesterase.

Циклические нуклеотиды подходящие, чтобы действовать как вторые посыльные по нескольким причинам. Их синтез энергично благоприятен, и они получены из общих метаболических компонентов (ATP и GTP).

Когда они разламывают на УСИЛИТЕЛЬ/GMP и неорганический фосфат, эти компоненты нетоксичны.

Наконец, циклические нуклеотиды можно отличить от нециклических нуклеотидов, потому что они меньшие и менее полярные.

Биологическое значение

Участие циклических нуклеотидов на биологических функциях различно, в то время как понимание их роли продолжает расти. Есть несколько примеров их биологического влияния. Они связаны с долгосрочной и краткосрочной памятью. Они также работают в печени, чтобы скоординировать различные ферменты, которые управляют глюкозой крови и другими питательными веществами.

У бактерий циклические нуклеотиды связывают с catabolite генным белком активатора (КЕПКА), которая действует, чтобы увеличить метаболическую ферментативную деятельность, увеличивая темп транскрипции ДНК.

Они также облегчают релаксацию клеток гладкой мускулатуры в сосудистой ткани и активируют циклические каналы кпг в относящихся к сетчатке глаза фоторецепторах и обонятельных сенсорных нейронах.

Кроме того, они потенциально активируют циклические каналы кпг в: шишковидная светочувствительность железы, сенсорные нейроны vomeronasal органа (который вовлечен в обнаружение феромонов), клетки рецептора вкуса, клеточная передача сигналов в сперме, эпителиальных клетках воздушной трассы, выпускающий гонадотропин гормон (GnRH) – укрытие нейронной клеточной линии и почечной внутренней медуллярной трубочки сбора.

Мутации пути и связанные болезни

Примеры разрушений cNMP путей включают: мутации в генах канала кпг связаны с вырождением сетчатки и с дальтонизмом; и сверхвыражение цитозольной или разрешимой adenylyl циклазы (sAC) было связано с человеческой карциномой простаты. Запрещение МЕШОЧКА или сокрушительный удар вмешательством РНК (RNAi) трансфекция, как показывали, предотвратила быстрое увеличение клеток карциномы простаты. Регулирующий путь, кажется, часть пути EPAC а не пути PKA.

Phosphodiesterases, принципиальные регуляторы cNMP деградации, часто являются целями терапии. Кофеин – известный ингибитор PDE, в то время как наркотики, используемые для обработки способной выпрямляться дисфункции как Виагра и Сиалис также, действуют посредством запрещения деятельности phosphodiesterases.

Внешние ссылки

Источник: http://ru.knowledgr.com/00116713/%D0%A6%D0%B8%D0%BA%D0%BB%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9%D0%9D%D1%83%D0%BA%D0%BB%D0%B5%D0%BE%D1%82%D0%B8%D0%B4

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.